1月13日，美國《神經(jīng)元》Neuron雜志發(fā)表了中科院上海生科院神經(jīng)所張旭研究員和生化與細(xì)胞所鮑嵐研究員領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)的研究成果— “Facilitation of μ-opioid receptor activity by preventing δ-opioid receptor-mediated co-degradation”。這一成果是由神經(jīng)所研究生何紹球、管吉松和生化細(xì)胞研究所研究生張振寧等共同完成。
嗎啡等阿片類藥物是目前最有效的鎮(zhèn)痛藥，但易造成耐受和依賴等副作用。脊髓中阿片肽及其受體組成痛覺抑制性調(diào)制系統(tǒng)，其中μ阿片受體介導(dǎo)嗎啡等鎮(zhèn)痛藥的作用，δ阿片受體介導(dǎo)內(nèi)源性腦啡肽的作用。以往研究提示δ阿片受體可以與μ阿片受體形成異源多聚體，同時(shí)負(fù)向調(diào)控μ阿片受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛功能。然而，人們對(duì)其中的機(jī)制還了解得很少。
作者通過一系列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻止μ阿片受體進(jìn)入δ阿片受體介導(dǎo)的受體降解途徑可以增強(qiáng)μ阿片受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效力。在δ阿片受體特異性的激動(dòng)劑刺激下，位于細(xì)胞膜上的δ阿片受體和μ阿片受體共同被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并主要進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解。他們還發(fā)現(xiàn)μ阿片受體的第一次跨膜段介導(dǎo)了其與δ阿片受體的結(jié)合，因此設(shè)計(jì)了將幫助大分子穿膜的TAT肽段連接于μ阿片受體第一次跨膜段C端的干擾蛋白，用于解除脊髓痛覺傳導(dǎo)通路中兩類阿片受體間的相互作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，注射該干擾蛋白可以阻礙脊髓內(nèi)的δ阿片受體和μ阿片受體相互作用，不但提高了嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，而且降低嗎啡的耐受作用。這些結(jié)果提示，激活δ阿片受體可以造成兩類阿片受體的共同內(nèi)吞和降解，該機(jī)制對(duì)μ阿片受體的脫敏起著很重要的調(diào)節(jié)作用。該研究結(jié)果為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略。
該工作得到了中國科學(xué)院、科技部973項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。 |
