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全能性因子NANOG促進復層上皮細胞瘤形成

作者：admin 來源：Nature Communications 發布時間： 2014-07-13 08:41　瀏覽次數：

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西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的科學家們已經發現，胚胎干細胞的一種重要基因，NANOG，也能夠調控復層上皮的細胞分裂。復層上皮指的是那些構成成年生物體的皮膚表皮或覆蓋食管或陰道的一部分細胞。這項研究結果表明，NANOG也在食道和皮膚的復層上皮細胞瘤的形成中發揮作用。相關文章發表于2014年6月30日的《Nature Communications》雜志上。

小鼠食管的一個橫截面，含有NANOG蛋白的上皮細胞被染為深褐色。圖片來源：CNIO

多能性因子NANOG僅在胚胎植入子宮之前的兩天內有活性(從受精后的第5天到第7天)。在這個發展的關鍵時期，NANOG贈予胚胎干細胞一種非凡的能力，以至于能夠制造成為一個成年生物體所需的所有組織。這種能力被稱為全能性。

直到現在，人們認為，NANOG的功能被限定于上述的發育階段中。現在，由CNIO的曼努埃爾·塞拉諾和丹妮拉·皮亞佐拉領導的一項研究結果顯示，NANOG也在成年生物體中發揮作用。

通過免疫組織化學分析不同小鼠組織中的NANOG后，CNIO小組表明，除了存在于胚胎組織中，這一因子也被發現于如食道，皮膚或陰道的復層上皮細胞中。

NANOG與復層上皮細胞瘤有關

此外，研究人員發現另一條研究線索，在有限的時間內，小鼠可以通過編程來誘導NANOG因子。如本文所述，當這些小鼠中的NANOG增加時，上皮細胞顯示出細胞增殖增加，畸形生長，以及細胞中的DNA損傷的量增加。

“有趣的是，我們只在復層上皮細胞觀察到NANOG的這種影響，而其他組織，如腎肝，則完全漠視NANOG的表達，” 塞拉諾說。這加強了NANOG選擇性地在復層上皮細胞中操作的想法。

“使用全基因組分析，我們證明了，NANOG能夠特異性調節這些組織中的細胞增殖，以及通過AURKA蛋白控制細胞的分裂，” 塞拉諾說。

這項研究還表明了，NANOG在復層上皮細胞瘤患者的樣本中增加。此外，當他們使用RNA干擾阻斷該基因的作用時，細胞增殖指數降低。

“這告訴我們，這些癌細胞依賴于NANOG的活性，以維持它們的高增殖率和腫瘤性質，” 塞拉諾說。

這項研究由經濟競爭部，歐盟，馬德里社區，博坦基金會，拉蒙阿雷塞斯基金會和安盛基金會贊助。

原文摘要：

Lineage-restricted function of the pluripotency factor NANOG in stratified epithelia

Daniela Piazzolla, Adelaida R. Palla, Cristina Pantoja, Marta Cañamero, Ignacio Perez de Castro, Sagrario Ortega, Gonzalo Gómez-López, Orlando Dominguez, Diego Megías,Giovanna Roncador, Jose L. Luque-Garcia, Beatriz Fernandez-Tresguerres, Agustin F. Fernandez, Mario F. Fraga, Manuel Rodriguez-Justo, Miguel Manzanares, Marta Sánchez-Carbayo, Juana María García-Pedrero, Juan P. Rodrigo, Marcos Malumbres et al.

NANOG is a pluripotency transcription factor in embryonic stem cells; however, its role in adult tissues remains largely unexplored. Here we show that mouse NANOG is selectively expressed in stratified epithelia, most notably in the oesophagus wher the Nanog promoter is hypomethylated. Interestingly, inducible ubiquitous overexpression of NANOG in mice causes hyperplasia selectively in the oesophagus, in association with increased cell proliferation. NANOG transcriptionally activates the mitotic programme, including Aurora A kinase (Aurka), in stratified epithelia, and endogenous NANOG directly binds to the Aurka promoter in primary keratinocytes. Interestingly, overexpression of Nanog or Aurka in mice increased proliferation and aneuploidy in the oesophageal basal epithelium. Finally, inactivation of NANOG in cell lines from oesophageal or head and neck squamous cell carcinomas (ESCCs or HNSCCs, respectively) results in lower levels of AURKA and decreased proliferation, and NANOG and AURKA expression are positively correlated in HNSCCs. Together, these results indicate that NANOG has a lineage-restricted mitogenic function in stratified epithelia.

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