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超過90%的癌癥相關死亡是由原發腫瘤部位的癌細胞擴散至身體其他部分而引起的。最近一項新研究發現，一個重要的基因可幫助癌細胞掙脫原發腫瘤。 這項新研究表明，一個通常參與胚胎發育調控的基因(稱為SNAIL)，可以引發細胞轉化為可以傳播的更靈活類型，而無需考慮限制轉移的正常生物學控制。 SNAIL基因下游信號通路的分析，可以幫助正在尋找方法阻止或減緩腫瘤轉移的科學家，識別潛在的靶標。 喬治亞理工學院化學和生物分子工程學院助理教授Michelle Dawson指出：“這個基因與轉移性癌細胞用來從一個位置轉移至另一位置的機制，有著直接的關系。如果你有一個細胞高表達SNAIL基因，那么它可能是轉移性的，沒有任何環境線索通常可觸發此響應。” 該研究是由美國國家科學基金會(NSF)資助支持，發表在12月9日的頂級生物學雜志《The FASEB Journal》。 此前，本研究第一作者Dawson和Daniel McGrail，發表了一項研究顯示，卵巢癌細胞如何響應它們身體環境的結構。他們的數據表明，卵巢癌細胞在軟組織(如位于腸道的脂肪組織)上更具侵襲性，由于這種環境的機械性能。這一發現，與其他“惡性腫瘤細胞似乎喜歡更硬組織”的發現相反。 在這項新的研究中，研究人員顯示了SNAIL基因在體外的過度表達，如何可讓乳腺癌細胞獨立于體內環境的結構。越來越多的證據表明，癌細胞通過劫持一個過程進行轉移，細胞利用這個過程，將它們從上皮細胞類型(缺乏流動性的細胞)轉化為間質細胞類型(可以很容易地移動的細胞)。在這項新研究中，研究人員檢查了經歷這種上皮-間質轉化的乳腺癌細胞的生物物理特性(通過過度表達SNAIL)。 研究人員測量了乳腺癌細胞核和胞液內的機械性能，然后測量了不同基質上細胞的表面牽引力和運動性。他們發現，細胞變得更加柔軟，這可以幫助它們在體內蔓延。 Dawson實驗室與佐治亞理工學院生物學院的John McDonald教授實驗室合作，利用微陣列分析，來檢測所觀察到的生物物理變化有關的基因變化。研究人員發現，無論細胞生長的基質怎樣，過度表達SNAIL的細胞看起來、以及表現得都很像侵襲性的癌細胞。 Dawson說：“我們發現，當細胞表達SNAIL時，它們的生物物理特性類似于激活的轉移性癌細胞。” 雖然SNAIL可觸發一種轉換，幫助細胞從原發腫瘤部位移動到轉移部位，但是，一旦細胞到達轉移部位，腫瘤就開始生長，SNAIL就不再有助于癌癥進展。雖然變得柔軟可以幫助細胞擴散至次級部位，但是它們不再足夠結實，因此就不能形成繼發性腫瘤。Dawson說：“這些細胞需要轉移回上皮狀態，這樣它們就能承受固體應力。” 研究人員希望，他們將微陣列分析，與發生轉移的乳腺癌細胞物理變化的表征獨特地結合，可以幫助尋找方法阻止或減緩癌癥的擴散。 原文標題：SNAIL-induced epithelial-to-mesenchymal transition produces concerted biophysical changes from altered cytoskeletal gene expression 原文摘要：Abstract: A growing body of evidence suggests that the developmental process of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is co-opted by cancer cells to metastasize to distant sites. This transition is associated with morphologic elongation and loss of cell-cell adhesions, though little is known about how it alters cell biophysical properties critical for migration. Here, we use multiple-particle tracking (MPT) microrheology and traction force cytometry to probe how genetic induction of EMT in epithelial MCF7 breast cancer cells changes their intracellular stiffness and extracellular force exertion, respectively, relative to an empty vector control. This analysis demonstrated that EMT alone was sufficient to produce dramatic cytoskeletal softening coupled with increases in cell-exerted traction forces. Microarray analysis revealed that these changes corresponded with down-regulation of genes associated with actin cross-linking and up-regulation of genes associated with actomyosin contraction. Finally, we show that this loss of structural integrity to expedite migration could inhibit mesenchymal cell proliferation in a secondary tumor as it accumulates solid stress. This work demonstrates that not only does EMT enable escape from the primary tumor through loss of cell adhesions but it also induces a concerted series of biophysical changes enabling enhanced migration of cancer cells after detachment from the primary tumor.
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